非維他命 K 拮抗劑類口服抗凝血劑單獨使用與合併其他藥物使用對非瓣膜性心房顫動患者重大出血風險之關聯性研究

● 研究重要性

非維他命 K 拮抗劑類口服抗凝血劑 ( non-vitamin K oral anticoagulants, NOACs ) 常與其他具有相同代謝途徑的藥物合併使用，而這些藥物可能會增加重大出血的風險。

● 研究目的

探批 NOACs 單獨使用與其他藥物併用時，對非瓣膜性心房顫動患者之重大出血風險的關聯性。

● 研究設計

本研究為回溯性世代研究，資料來源為臺灣全民健康保險資料庫。研究納入從 2012 年 1 月 1 日到 2016 年 12 月 31 日期間，至少接受過一次 NOACs 處方 ( dabigatran、rivaroxaban 或 apixaban ) 之非瓣膜性心房顫動患者共 91,330 人，並追蹤至 2016 年 12 月 31 日為止。

● 研究變項

單獨使用 NOACs，或合併使用以下藥物：atorvastatin、digoxin、verapamil、diltiazem、amiodarone、fluconazole、ketoconazole、itraconazole、voriconazole、posaconazole、cyclosporine、erythromycin、clarithromycin、dronedarone、rifampin 或 phenytoin。

● 衡量指標

衡量指標：重大出血定義為主診斷為顱內出血、胃腸道出血、泌尿生殖道或其他部位出血，且需住院治療或急診就醫的情形。以卜以松迴歸 ( Poisson regression ) 與傾向分數權重倒數機率 ( IPTW ) 模型，估算 NOACs 單獨使用與併用其他藥物時，人年觀察期間 ( 每位個體於歷年各季度的暴露期間 ) 之校正發生率差異。

● 研究成果

在 91,330 位非瓣膜性心房顫動患者當中 ( 平均年齡 74.7 歲，標準差 10.8；男性佔 55.8% )，NOACs 的使用情形如下：dabigatran 使用者 45,347 人、rivaroxaban 54,006 人，以及 apixaban 12,886 人。在 447,037 人季觀察期間，共發生 4,770 起重大出血事件。在所有人季觀察期間中，最常與 NOACs 併用的藥物為 atorvastatin ( 27.6% )、diltiazem ( 22.7% )、digoxin ( 22.5% ) 及 amiodarone ( 21.1% )。與單獨使用 NOACs 相比，合併使用 amiodarone、fluconazole、rifampin 及 phenytoin 的重大出血校正發生率 ( 每千人年 ) 顯著上升：單獨使用 NOACs 為 38.09，併用 amiodarone 為 52.04 ( 差異 13.94；99% 信賴區間：9.76 - 18.13 )；單獨使用 NOACs 為 102.77，併用 fluconazole 為 241.92 ( 差異 138.46；99% 信賴區間：80.96 - 195.97 )；單獨使用 NOACs 為 65.66，併用 rifampin 為 103.14 ( 差異 36.90；99% 信賴區間：1.59 - 72.22 )；單獨使用 NOACs 為 56.07，併用 phenytoin 為 108.52 ( 差異 52.31；99% 信賴區間：32.18 - 72.44 )；上述差異皆具有統計顯著性 ( P 值均 < 0.01 )。與單獨使用 NOACs 相比，合併使用 atorvastatin、digoxin、erythromycin 或 clarithromycin 者之重大出血校正發生率顯著較低；至於合併使用 verapamil、diltiazem、cyclosporine、ketoconazole、itraconazole、voriconazole、posaconazole 及 dronedarone 者，則無顯著差異。

結論

在接受 NOACs 治療的非瓣膜性心房顫動患者中，若合併使用 amiodarone、fluconazole、rifampin 或 phenytoin，相較於單獨使用 NOACs，和增加重大出血的風險有關。因此，醫師在開立 NOACs 藥物時，應審慎評估與其他藥物同時使用時的潛在風險。

參考文獻 / 來源網址

Chang, S. H., Chou, I. J., Yeh, Y. H., Chiou, M. J., Wen, M. S., Kuo, C. T., See, L. C., & Kuo, C. F. (2017). Association Between Use of Non-Vitamin K Oral Anticoagulants With and Without Concurrent Medications and Risk of Major Bleeding in Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA, 318(13), 1250–1259. https://doi.org/10.1001/jama.2017.13883